【人物与科研】中科院上海有机所汤文军课题组：烷基环状四取代烯酰胺的不对称氢化及(R)-Tofacitinib的简洁合成

导语

顺式-2-烷基取代的环状手性胺结构广泛存在于众多具有重要生物活性的天然产物及药物分子结构中，然而此类手性骨架的高效合成一直是有机化学界中的挑战性问题。催化不对称氢化是构建顺式取代、具有两个连续手性中心结构单元的最高效方法。尽管二或三取代烯酰胺的不对称氢化已经在过去的几十年里得到长足的发展，但是四取代烯酰胺的不对称氢化由于位阻因素在催化剂效率和对映选择性方面仍然存在着巨大的挑战。近日，中国科学院上海有机化学研究所生命有机化学国家重点实验室汤文军课题组首次将立体电子效应稳定配体构象的理念应用于设计高效高选择性、富电子、P-手性的双齿膦配体中。研究团队发展的一个具有两个P-手性和四个C-手性中心、具有C₂-对称性的富电子双膦配体ArcPhos在立体电子效应影响下形成了一个构象稳定、具有深手性口袋的立体环境。其铑络合物可用来高效催化烷基环状四取代烯酰胺的不对称氢化，表现出优异的对映选择性（达到99% ee）和转化数（TONs高达10,000）。一系列碳环和杂环的顺式-2-烷基取代的环状手性胺可以高对映选择性地得到，该不对称氢化方法也促进了Janus激酶抑制剂(R)-Tofacitinib的高效合成（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, DOI: 10.1002/anie.201908089）。

汤文军课题组简介

汤文军课题组（website: http://wenjuntang.sioc.ac.cn/）自2011年成立至今一直以发展高效、经济和环境友好的不对称催化反应，实现药物和生物活性天然产物的高效合成，推动药物绿色制造和新药研发为研究方向和内容。课题组针对药物和天然产物合成中的挑战性问题，通过设计新颖、独特的膦配体和催化剂，聚焦发展大位阻不对称偶联和绿色还原技术，努力实现一系列药物分子的绿色合成工艺；并开展结构多样性的天然产物及其类似物的高效合成研究，为新药研究提供先导化合物。最近课题组通过发展新型手性配体和大位阻不对称偶联实现了各类具有挑战性的手性片段的高效合成，包括轴手性片段（J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 570−573），手性三级醇（Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 2520-2524; Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 4527-4531; Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 5044-5048），手性三级硼酸酯（J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 6746-6749），手性季碳中心（Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 3033-3037; J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 3360-3363），并发展了高效的芳基-烷基偶联（Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 3792-3796; J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 10774-10777; Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 7176-7180; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, DOI: 10.1002/anie.201905174）, 不对称氢化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 4235-4238），新型不对称偶联机制 （J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 9767-9770），α-芳基化（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 12328-12332）。课题组近日在Acc. Chem. Res.发表了相关综述，详见CBG资讯先前的报道《Acc. Chem. Res.：基于2,3-二氢苯并[d][1,3]膦杂二氢呋喃结构单元的P-手性膦配体参与的不对称催化反应》。

前沿科研成果

烷基环状四取代烯酰胺的不对称氢化及(R)-Tofacitinib的简洁合成

含有顺式-2-烷基取代的碳环或杂环的手性胺是许多具有重要生物活性的天然产物以及药物的手性基本单元。一些具有代表性的分子包括5-羟色胺受体激动剂Lirexapride、Janus激酶抑制剂Tofacitinib、IAP抑制剂LBW242、氟喹诺酮酸类抗生素moxifloxacin等（图一）。此类环状手性胺结构的合成仍然存在着诸多挑战，现有的合成方法主要依赖于手性拆分，其缺点在于同时生成了等量、不需要的对映异构体。

图一. 含有顺式-2-烷基取代的环状手性胺单元的药物分子

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

一个最快捷和高效构建顺式、具有两个连续手性中心的2-取代环状胺的方法无疑是四取代烯酰胺的催化不对称氢化。然而，尽管二取代和三取代烯酰胺的不对称氢化自上世纪60年代末发展至今取得了长足的进步，四取代烯酰胺的不对称氢化无论在高对映选择性的获得还是在催化剂效率方面均面临巨大的挑战。

汤文军课题组近年来发展了系列具有独特结构特征的BIBOP-类型配体（图二）。与其他手性双膦配体不同，该类配体在磷原子的邻位具有一个灵活可调的R基团。通过改变这个邻位-R基团可以显著改变配体的电子效应和空间效应。由此发展的富电子双膦配体MeO-BIBOP和具有深手性口袋的 WingPhos在多类脱氢氨基酸、烯酰胺和烯酸酯的不对称催化氢化反应中表现出优秀的对映选择性和优异的转化数（TONs可达200,000）。在这项工作中，研究团队首次将立体电子效应稳定配体构象的理念应用于手性配体的设计中。当邻位-R基团是手性的PhCH(iPr)O-基团时，这个具有两个P-手性和四个C-手性中心、具有C₂-对称性的富电子双膦配体ArcPhos在立体电子效应影响下形成了一个构象稳定、具有深手性口袋的立体环境，其中异丙基基团朝向可与配体配位的金属中心。

  图二. 具有深手性口袋的富电子双膦配体ArcPhos的设计（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

ArcPhos的铑络合物在系列烷基环状四取代烯酰胺的不对称氢化反应中表现出优异的对映选择性（达到99% ee）。在[Rh(nbd)₂]SbF₆(1mol %)，ArcPhos（1.2 mol %），H₂（500 psi），室温，6小时的反应条件下，一系列碳环和杂环的顺式-2-烷基取代环状手性胺衍生物均可以高对映选择性地顺利得到（图三）。

图三. 四取代烯酰胺的不对称氢化适用范围

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

该工作对催化剂结构进行了详细的研究（图四）。金属配体络合物[Rh(cod)(L1)]BF₄和[Rh(cod)(L10)]BF₄的单晶结构对比表明，L10中的PhCH(iPr)O-基团对手性环境有显著影响。在[Rh(cod)(L10)]BF₄中，C(1)-O(2)-C(3)-C(4)的二面角为81.3°，C(1’)-O(2’)-C(3’)-C(4’)的二面角为73.3°，表明在ArcPhos中的苯基取代基几乎处于与配体骨架垂直的位置。事实上，PhCH(R)OPh结构上的两个苯环正交排列的现象很常见，许多化合物的单晶结构中均表现出类似的构象特征（详见参考文献）。研究团队因此认为在配体的构象控制中存在着较强的立体电子效应。理论计算表明L10配体中n(O)→σ*C˗C_Ph稳定化能量为6.9 Kcal/mol（图五），略低于甲胺分子中n(N)-σ*C-H的稳定化能量（10.1 Kcal/mol），大约是FCH₂NMe₂中n(N)-σ*C-F稳定化能量（30.3 Kcal/mol）的23%。鉴于4-甲氧基苯甲腈和4-苄氧基苯甲醛的单晶结构中，苯环上的氢原子Ha处于Hb与Hc的gauche相互作用的位置，研究团队认为配体L10中手性的烷氧基构象是n(O)→σ*C˗C_Ph超共轭效应和来自苯环和异丙基的位阻效应共同作用的结果，手性中心的引入确保了正交排列构象的稳定性。在核磁实验中，研究团队还观察到[Rh(nbd)(L10)]SbF₆和[Rh(CD₃OD)₂(L10)]BF₄在CDCl₃和CD₃OD中Ha和Hb之间有明显的noe效应（图五a），证明了该手性中心的构象即使在溶液中也具有很好的稳定性。由此，进一步说明了立体电子效应和位阻效应同时决定了L10中PhCH(iPr)O-基团的构象。

图四. [Rh(cod)(L1)]BF₄和[Rh(cod)(L10)]BF₄的单晶结构

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

图五. PhCH(R)OPh结构的立体电子效应

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为深入阐明四取代烯酰胺的不对称氢化机制，探索该反应的氢气活化途径（图六），研究团队进行了低温核磁研究，并成功捕捉到[Rh(CD₃OD)₂(L10)]BF₄和Rh(CD₃OD)₂(H)₂(L10)]BF₄（图七）。往[Rh(CD₃OD)₂(L10)]BF₄的CD₃OD溶液中加入2当量的N-(1-苯乙烯基)乙酰胺，³¹P-NMR产生了两组新的dd信号峰，这说明三取代烯酰胺和Rh-L10可以顺利发生配位。然而，在相同的室温条件下，两当量的四取代烯酰胺底物9a的加入并未产生任何新的信号峰，证明了四取代烯酰胺更难和Rh-L10发生配位。由此，研究团队初步认为该不对称氢化可能是通过“dihydride”pathway进行的。

图六. 氢气的活化路径（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）


图七. 低温核磁实验（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

通过DFT计算，研究团队给出了Rh-L10催化的不对称氢化反应的势能图（图八）以及可能的催化循环（图九）。根据dihydride pathway，H₂与铑物种A配位，继而发生氧化加成，得到Rh-双氢物种C。该物种也可以和更多的溶剂发生配位得到C’’或者C’’’。在高氢气压力条件下，9a与Rh-双氢物种C配位得到物种D。C’’和D的能垒为6.8 Kcal/mol，可以认为是一个快速平衡的过程。由于底物配位的能垒更加高一些，因此平衡向左移动，这也和9a的氢化需要相对高的氢气压力相吻合。

图八. Rh-L10催化的不对称氢化反应势能面（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

图九. Rh-L10催化的不对称氢化催化循环图

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

研究团队还对烯酰胺双键与铑配位的路径进行了研究（图十）。从物种D’到E可能存在着三种不同的路径。第一种是直接的转化，类似于Gridnev/Imamoto 报道的Rh-BenzP* 催化剂体系；第二种是类似于Rh-trichickenfootphos催化剂体系，D’’物种中羰基氧原子处于直立位置并通过cis-孤对电子与Rh配位；第三种则是D’物种先发生羰基配位的顺反异构化作用，产生更稳定的D物种，其中羰基氧原子处于平伏位置并通过cis-孤对电子与铑配位。结合势能图，研究团队认为未报道过的第三种路径更加符合反应的真实情况。

图十. 烯酰胺双键与铑配位的不同路径（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

烯酰胺双键与铑配位的作用模式被认为是四取代烯酰胺9a不对称氢化的立体选择性决定步骤。过渡态中铑环的大小以及底物和异丙基之间的作用程度决定了过渡态能量的高低。通过对四个可能过渡态的理论计算，能量最低的五元铑环过渡态TS_{D_E}比六元铑环过渡态TS_{D_E}^c低2.6 Kcal/mol, 这与实验观察的对映选择性 （98:2 er）相吻合。五元铑环过渡态TS_{D_E}^b中由于烯酰胺底物和异丙基之间有明显的作用，从而破坏了立体电子效应，导致能量升高。

图十一. 烯酰胺双键与铑配位中四个过渡态能量比较（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了进一步证明Rh-L10催化剂在不对称氢化四取代烯酰胺中的实用性和研究价值 （图十二），研究团队探索了Rh-L10在不对称氢化9a中的催化效率，TONs高达前所未有的10,000，并实现了98.5:1.5 er的对映选择性；底物15在类似条件下被还原，以97:3 er生成LBW242的关键中间体16。在含氮杂环烯酰胺底物18的不对称氢化反应中，Rh-L10表现出4,000的转化数。研究团队以克级规模和98:2 er得到氢化产物19，继而通过简单的几步转化，实现Janus激酶抑制剂(R)-Tofacitinib的高效合成。

图十二.Rh-ArcPhos在不对称氢化反应中的应用（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

该工作近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.201908089）上，李承喜和万枫为共同第一作者，中科院上海有机化学研究所为第一单位。这也是汤文军课题组和美国辉瑞公司科学家针对现有药物工艺中的挑战性问题共同合作的重要研究成果。研究团队提出了新颖的配体设计理念，发展的ArcPhos在环状四取代烯酰胺的不对称氢化中显示出优秀的立体选择性和前所未有的反应活性，并通过单晶结构、低温核磁以及理论计算等对该不对称氢化进行了较深入的机制研究。ArcPhos的平面结构似拱形，该配体也是上海有机所和美国辉瑞公司首次合作研究的成果，可称为架起了合作的桥梁，故命名为ArcPhos。该研究工作同时得到国家自然科学基金委、中国科学院战略性先导科技专项（B类）、中国科学院、上海科委以及生命有机化学国家重点实验室的大力资助。

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